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　　缺血性卒中是全球致死致残率最高的神经系统疾病之一，不少患者即使挺过急性期，仍会留下四肢活动晦气、回忆力下降等后遗症，影响正常日子。背面要害症结在于缺血导致的大脑白质损害——这类损害约占梗死体积的50%，会直接阻止神经信号传导，成为患者术后康复的最大妨碍。现在针对白质损害的特异性医治办法还比较少，而干细胞外泌体因能跨过血脑屏障、贮存运送便利等优势，渐渐的变成为卒中医治范畴的研讨要点。

　　近来，J Cereb Blood Flow Metab宣布的一项研讨具体解析了牙髓干细胞来历外泌体修正缺血性卒中白质损害的分子机制，为后续临床转化供给了要害试验根据。

　　研讨团队别离构建小鼠大脑中动脉阻塞模型（模仿体内缺血）和细胞氧糖掠夺/复氧模型（模仿体外缺血），在小鼠缺血再灌注后的第1、3、5天经过脑室内打针牙髓干细胞来历外泌体，随后在第7、14、28天从功用、形状、分子等多维度打开评价。

　　从功用康复作用来看，承受外泌体处理的小鼠神经功用评分显着下降，转角试验中向健侧转向的次数、足失误试验中的失误步数都有所削减，转棒试验中保持平衡不下跌的时刻则显着延伸；认知功用上，该组小鼠在Y迷宫中的工作回忆、新物置辨认试验中的辨认回忆也都有显着改进，缺血再灌注引发的空间学习回忆妨碍得到必定作用缓解。

　　图1：牙髓干细胞来历外泌体（DPSCs-Exos）促进缺血性卒中小鼠感觉运动和认知功用康复

　　进一步的形状学调查和分子生物学检测证明，牙髓干细胞来历外泌体的确能促进少突胶质前体细胞分解，一起修正白质完好性。在缺血后的第14天，外泌体处理组小鼠缺血半球的皮质、外囊及纹状体区域，髓鞘标志物髓鞘碱性蛋白（MBP）的表达十分显着升高，而白质损害标志物SMI32的表达则显着下降；透射电镜下可见，该组髓鞘化轴突的占比添加、G比值（轴突直径与总纤维直径的比值）下降，Ranvier结的数量也显着增多。免疫染色成果进一步显现，外泌体处理能改进缺血导致的少突胶质前体细胞分解妨碍，促进老练少突胶质细胞生成，体外试验也验证了这一定论，证明该外泌体可直接促进氧糖掠夺/复氧处理后少突胶质前体细胞的增殖与分解。

　　图2：牙髓干细胞来历外泌体（DPSCs-Exos）处理在缺血性卒中后14天增强小鼠少突胶质前体细胞（OPCs）分解并改进白质完好性

　　在机制解析环节，研讨团队发现牙髓干细胞来历外泌体是经过调控PRMT5/ID2轴发动修正进程的。其间，分解按捺因子2（ID2）是少突胶质细胞发育老练的负向调控因子，外泌体处理能显着下降原代少突胶质前体细胞及小鼠缺血半球中ID2的mRNA和蛋白水平；而蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是少突胶质前体细胞分解与髓鞘构成的要害分子，外泌体可促进PRMT5进入少突胶质前体细胞的细胞核，缓解缺血再灌注引发的PRMT5表达下调。

　　更要害的是，当特异性敲除少突胶质前体细胞中的PRMT5后，小鼠缺血后的神经功用康复显着受阻，白质损害进一步加剧，ID2的表达也随之升高，这直接证明PRMT5/ID2轴是外泌体发挥作用的中心通路。

　　图3：牙髓干细胞来历外泌体（DPSCs-Exos）处理减轻脑缺血后缺血再灌注诱导的分解按捺因子2（ID2）升高和蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）下降

　　为了找到外泌体中调控PRMT5的要害成分，研讨团队经过免疫沉淀联合质谱分析，筛选出与PRMT5相互作用的蛋白，终究确定了肌球蛋白调理轻链9（Myl9）。

　　试验证明，Myl9能与PRMT5直接结兼并促进其进入细胞核；过表达Myl9可显着推进少突胶质前体细胞的增殖与分解，而按捺Myl9则会阻断这一进程，清晰了Myl9是外泌体调控PRMT5核定位的要害效应分子。

　　图4：牙髓干细胞来历外泌体（DPSCs-Exos）中的肌球蛋白调理轻链9（Myl9）调控少突胶质前体细胞（OPCs）中蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的核质散布

　　归纳一切试验成果，研讨团队提出了完好的分子机制：牙髓干细胞来历外泌体带着的Myl9进入少突胶质前体细胞后，与PRMT5结兼并推进其进入细胞核，经过介导ID2基因的CpG岛甲基化来下调ID2的表达，终究促进少突胶质前体细胞分解为老练的少突胶质细胞，完成白质修正并改进缺血性卒中后的神经功用。

　　图5：牙髓干细胞来历外泌体（DPSCs-Exos）经过肌球蛋白调理轻链9（Myl9）促进蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）进入少突胶质前体细胞（OPCs）核内，下调分解按捺因子2（ID2）表达，推进OPCs分解、白质修正并改进缺血性卒中后神经功用的分子机制示意图

　　缺血性卒中后的白质修正一直是临床医治的难点，这项研讨不只初次提示了牙髓干细胞来历外泌体经过Myl9-PRMT5-ID2轴调控少突胶质前体细胞分解的新机制，更证明了该外泌体作为缺血性卒中医治候选计划的潜力。相较于传统干细胞移植，牙髓干细胞来历外泌体在跨过血脑屏障、贮存运送等方面的优势，让它更简单向临床转化。跟着干细胞外泌体技能的不断老练，未来这类生物制剂有望为缺血性卒中患者带来新的医治挑选，协助患者更好地康复神经功用，减轻疾病对个人和家庭的担负，为卒中医治范畴的开展注入新动力。

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